Главная / Статьи / Лечение гепатита С

Лечение гепатита С

12.12.2015

На сегодняшний день общепризнанным «золотым стандартом» лечения хронического гепатита С (ХГС) (2 и 3 генотипы) служит комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) пегилированным интерфероном и рибавирином. На данный момент присутствующие на рынке пегилированные интерфероны представлены пегилированным интерфероном альфа 2а и альфа 2b. Это препараты: это отечественный препарат против гепатита С Альгерон и аналогичные препараты западных производителей. Большинство проведенных исследований показали их сравнимую эффективность. Единственное различие - фармакокинетика указанных препаратов, что диктует необходимость применения разных режимов дозирования. При этом схемы терапии также различаются в зависимости от генотипа вируса и наличия у пациента факторов, снижающих эффективность лечения. Основной целью противовирусной терапии гепатита С (ХГС) служит элиминация (исчезновение) вируса. Положительным результатом лечения считается достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО), являющегося основной мерой профилактики прогрессирования заболевания печени, предупреждения развития цирроза и его осложнений, в том числе рака печени. У большинства пациентов вероятность УВО можно прогнозировать. К предикторам последнего относятся:

  • не 1-й генотип вируса;
  • менее выраженная стадия фиброза;
  • низкая вирусная нагрузка на момент начала терапии;
  • правильные дозы противовирусных препаратов и необходимый по длительности курс лечения.

Со стороны пациента определяющими факторами УВО служат:

  • нормальные показатели индекса массы тела (ИМТ);
  • отсутствие инсулиновой резистентности и других сопутствующих заболеваний;
  • женский пол;
  • возраст моложе 40 лет;
  • европейская раса;

В последние годы появилось много публикаций, показавших, что полиморфизм гена, кодирующего интерлейкин 28 (ИЛ28), ассоциируется с УВО на лечение пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. Необходимо отметить, что показания к проведению противовирусного лечения больных хроническим гепатитом С в настоящее время вполне четко определены. Все пациенты с ХГС, желающие лечиться и ранее не получавшие противовирусной терапии, при отсутствии противопоказаний и вне зависимости от «биохимической активности» заболевания, в первую очередь от уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), должны считаться кандидатами для ее проведения. При этом сроки начала лечения устанавливаются с учетом стадии заболевания:  

  • больным с выраженным фиброзом (METAVIR F3–F4) показано срочное начало противовирусной терапии;
  • у пациентов с умеренным фиброзом (METAVIR F2) начинать лечение крайне желательно;
  • решение о лечении пациентов с более легкими стадиями заболевания, особенно длительно инфицированных, принимается на основании анализа предполагаемого риска и ожидаемой пользы от проведения терапии; должны учитываться также перспективы разработки и скорого появления на рынке новых лекарственных препаратов, ожидаемая продолжительность жизни пациента. Режим дозирования и длительность ПВТ определяются прежде всего генотипом вируса. Признано, что стандартный курс для пациентов с генотипом 1 должен составлять 48 недель, а для пациентов с генотипами 2 и 3 – 24 недель. В процессе терапии исследуется уровень РНК вируса гепатита С методом ПЦР в сыворотке крови и оценивается вирусологический ответ, что лежит в основе решения вопроса о продолжительности лечения, которая может быть либо сокращена, либо, напротив, – удлинена.

Быстрый вирусологический ответ – результат: РНК вируса гепатита С (ВГС) не обнаруживается в сыворотке крови, выполненный с помощью чувствительных методов (нижний предел обнаружения <50 ME/мл) на 4-й неделе терапии, сохраняющийся до окончания лечения. 

Ранний вирусологический ответ – результат: РНК вируса гепатита С не обнаруживается в сыворотке крови, выполненный с помощью чувствительных методов (нижний предел обнаружения <50 ME/мл) на 12-й неделе терапии, сохраняющийся до окончания лечения. 

Медленный вирусологический ответ – снижение уровня РНК ВГС в сыворотке крови на 2 log10 (в 100 раз) ниже исходного уровня на 12-й неделе терапии, но отрицательный тест на HCV RNA через 24 неделе лечения, сохраняющийся до окончания терапии. 

Отсутствие ответа на лечение – на 12-й неделе терапии уровень РНК ВГС снизился менее чем на 2 log10МЕ/мл (менее чем в 100 раз) от исходного.

Частичный ответ – уровень РНК ВГС снизился более чем на 2 log10МЕ/мл от исходного на 12-й неделе лечения, но РНК ВГС определяется на 12-й и 24-й неделе терапии.

Вирусологический прорыв – повторное появление РНК ВГС в сыворотке крови после достижения вирусологического ответа в любое время в процессе противовирусной терапии.

Рецидив заболевания – появление РНК ВГС в сыворотке крови после окончания успешного курса терапии (достижение неопределяемого уровня РНК ВГС на момент окончания лечения).

Устойчивый вирусологический ответ – неопределяемый уровень РНК ВГС в сыворотке крови через 24 недель после прекращения терапии.

По результатам большого количества крупных исследований признано, что при применении стандартной схемы лечения (пегилированный интерферон ?2а или ?2b в сочетании с рибавирином) среди пациентов с 1-м генотипом вируса гепатита С, частота УВО составляет около 40–54% в течение 48 недель; пациенты со 2-м и 3-м генотипами достигают УВО в 65–82% случаев при длительности лечения 24 недель. Режим дозирования должен определить ваш лечащий врач.

Но в соответствии с современными рекомендациями по ведению и лечению больных ХГС с использованием принципов «терапии согласно вирусологическому ответу» длительность стандартного лечения может быть изменена.

Когда же противовирусное лечение гепатита С прекращается?

Прекращается в том случае, если у пациента после 12 недель терапии определяется РНК ВГС и ее уровень снизился менее чем на 2 log10МЕ/мл (отсутствие ответа на лечение. У таких больных вероятность достижения УВО по окончании стандартного курса терапии составляет менее 2%. Лечение также следует прекратить в связи с минимальной вероятностью достижения УВО (1–3%) у пациентов с определяемым уровнем HCV RNA на 24-й неделе (>=50 МЕ/мл).

Лечащий врач в праве изменять дозы препаратов и прекращать лечение вследствие ожидаемых побочных действий. Так, снижение дозы пегилированного интерферона необходимо в случае развития следующих побочных эффектов:

  • депрессия;
  • уменьшение абсолютного числа нейтрофилов ниже 750/мм3;
  • снижение уровня тромбоцитов менее 50 000/мм3.

Противовирусная терапия гепатита С

Общепринятым во всем цивилизованном мире лечением хронического гепатита С, как впрочем, и других видов вирусных гепатитов, является комбинированная противовирусная терапия (ПВТ) специальными противовирусными препаратами. 

«Золотым стандартом» ПВТ считается комбинированная терапия пегинтерфероном и рибавирином (2 и 3 генотипы вируса). 

Длительность лечения зависит от генотипа вируса гепатита С — при 2 или 3 генотипе она составляет 24 недели, при 1 или 4 генотипах — 48 недель.

В настоящее время на территории РФ одобрены к применению несколько препаратов пегилированного интерферона альфа для лечения гепатита С.

  • Альгерон (МНН: цепэгинтерферон альфа-2b) — применяется при гепатите С в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю подкожно в комбинации с рибавирином (в суточной дозе 800 мг при массе тела менее 65 кг; в дозе 1000 мг/сут при массе тела 65-85 кг; в дозе 1200 мг/сут при массе тела 86-105 кг; в дозе 1400 мг/сут при массе тела более 105 кг).
  • Пэгинтерферон альфа-2b. Доза определяется из расчета 1,5 мг на 1 кг массы тела/нед подкожно. Доза рибавирина также зависит от массы тела: менее 65 кг — 800 мг/сут, 65–85 кг — 1000 мг/сут, 86–105 кг — 1200 мг/сут, более 105 кг — 1400 мг/сут. 
  • Пэгинтерферон альфа-2а (40 кДа). Доза является фиксированной — 180 мкг/нед подкожно. При этом доза рибавирина составляет 1000 мг/сут для пациентов с массой тела до 75 кг и 1200 мг/сут при ее величине более 75 кг.

В России используется также комбинированная противовирусная терапия гепатита С стандартным интерфероном (3 млн МЕ 3 раза в неделю внутримышечно или подкожно) в сочетании с рибавирином (из расчета на массу тела), однако эффективность такой схемы лечения ниже, чем при применении комбинации пегилированного интерферона и рибавирина.

Новые направления в лечении больных хроническим гепатитом С

В последнее время принципы противовирусного лечения серьезно пересматриваются. В основном это касается пациентов с 1-м генотипом – только у половины из них лечение оказывается успешным. Проведение повторного курса терапии таким больным теми же препаратами нецелесообразно, так как УВО у них достигается не более чем в 10–15% случаев. У пациентов с 1-м генотипом и рецидивом заболевания вероятность достижения УВО при повторном курсе лечения составляет 30–40%. Решить эти проблемы помогут новые препараты, которые получили название - прямого противовирусного действия.

В настоящее время существуют также альтернативные схемы с включением в стандартную двойную терапию третьего компонента из группы прямых противовирусных средств либо вообще безинтерфероновые схемы, основанные на комбинации только прямых противовирусных препаратов.

«Тройная» терапия ХГС 1 генотипа с использованием ингибиторов протеазы вируса гепатита С первой генерации — телапревиром и боцепревиром — позволила увеличить частоту достижения устойчивого вирусного ответа у ранее не леченных препаратами интерферона больных до 65–75%. Однако при этом часто наблюдались побочные реакции в виде кожной сыпи и анемии, которые приводили к ухудшению качества жизни пациентов, преждевременному прекращению лечения, увеличению затрат на лечение (как прямых, так и непрямых вследствие вынужденного применения эритропоэтина альфа, гемотрансфузий). Согласно актуальным Еевропейским и Американским рекомендациям по лечению гепатита С телапревир и боцепревир в настоящее время не рекомендуются для широкого применения, так как уже есть более эффективные и безопасные препараты.

При включении симепревира в «тройную» схему лечения пациентов с 1-м генотипом заболевания частота устойчивого вирусного ответа составляет 80,4% для нелеченых пациентов, 79,2–84,8% для пациентов с предшествующим рецидивом, 75,4% для пациентов с предшествующим частичным ответом и 51,0% — при отсутствии какого-либо ответа в процессе предшествующего лечения. При сравнительно равной эффективности с ингибиторами протеазы первой генерации, применение симепревира позволяет сократить общую длительность лечения до 24 недель у ранее не леченных пациентов или больных с частичным ответом на противовирусную терапию в анамнезе, а также характеризуется лучшей переносимостью. Дополнительным преимуществом является и удобство применения симепревира — 1 капсула в сутки.

В настоящее время в Европе зарегистрированы следующие прямые противовирусные препараты: софосбувир, симепревир, даклатасвир, дасабувир, а также комбинации софосбувира с ледипасвиром, паритапревира с омбитасвиром и ритонавиром.

В РФ зарегистрирован симепревир (согласно ИМП возможно использование препарата в комбинации с ПЭГ-интерфероном и рибавирином), в ближайшее время появится софосбувир. Также зарегистрирован комплексный препарат Викейра Пак, содержащий омбитасвир, паритапревир, дасабувир и ритонавир. Викейра Пак содержит в своем составе комплект таблеток: 1 таблетка содержит дасабувир 250 мг, другая таблетка содержит омбитасвир 12,5 мг + паритапревир 75 мг + ритонавир 50 мг. Викейра Пак применяется при лечении 1 генотипа HCV, включая пациентов с циррозом (только компенсированные формы). При этом таблетка с дасабувиром применяется 2 раза в день, а таблетка с омбитасвиром+паритапревиром+р итонавиром используется 1 раз в сутки.

Для терапии 1b подтипа вируса гепатита С без цирроза, Викейра Пак применяется без рибавирина в течение 12 недель.

Для терапии 1b подтипа вируса гепатита С с циррозом печени, Викейра Пак применяется с рибавирином в течение 12 недель.

Для 1а генотипа, встречающегося гораздо реже в РФ, предусмотрен прием Викейра Пак только в сочетании с рибавирином. При этом, если нет цирроза, то в течение 12 недель, если есть цирроз, то в течение 24 недель.

Несмотря на то, что терапия с Викейра Пак не требует выполнения инъекций интерферона, все же главным недостатком являются множественные лекарственные взаимодействия препарата вследствие большого количества составляющих (если с рибавирином, то получается 5 компонентов). Это требует значительного контроля в плане приема сопутствующих лекарственных препаратов, что особенно актуально у пациентов с различной соматической патологией, которые постоянно принимают различные препараты.

Согласно рекомендациям Европейской ассоциации по изучению печени (European Association for the Study of the Liver [EASL]) применение симепревира в комбинации с ПЭГ-интерфероном и рибавирином рекомендовано при 1-м и 4-м генотипах HCV на протяжении 12–24 недель. Добавление софосбувира к стандартной двойной терапии возможно при любом генотипе возбудителя (продолжительность лечения — 12 недель). Софосбувир с рибавирином используются при 2-м и 3-м генотипе HCV, софосбувир с симепревиром — при 1-м и 4-м. Применение препарата Викейра Пак рекомендовано при HCV 1-го генотипа.

Оценка эффективности терапии при двойной терапии ПЭГ-интерфероном альфа и рибавирином основана на определении количества вируса в крови методом ПЦР.

  • Быстрый вирусологический ответ (БВО) – отрицательный результат на РНК HCV через 4 недель терапии.
  • Ранний вирусологический ответ (РВО): 
  • Полный РВО — отрицательный результат на РНК HCV  через 12 недель терапии. 
  • Частичный РВО — вирус в крови методом ПЦР обнаруживается, однако его количество снизилось через 12 нед терапии в 100 и более раз относительно исходного уровня до начала лечения.
  • Ответ на момент окончания терапии — непосредственный вирусологический ответ (НВО): 
  • Для пациентов с 2 или 3 генотипом HCV — отрицательный результат на РНК HCV через 24 недель от начала терапии. 
  • Для пациентов с 1 или 4 генотипом HCV — отрицательный результат на РНК HCV через 48 недель от начала терапии.
  • Устойчивый вирусологический ответ (УВО) — отрицательный результат на РНК HCV через 6 месяцев после окончания лечения.

Критерии эффективности лечения пациентов при использовании прямых противовирусных препаратов несколько отличаются от приведенных выше в связи с особенностями тех или иных схем, а также с их длительностью. Оценка прогнозирования успешности терапии перед ее началом.

Предикторы благоприятного ответа на противовирусное лечение хронического гепатита С при использовании двойной терапии ПЭГ-интерфероном альфа и рибавирином. 

  • генотип вируса не —1, 4, 5, 6; 
  • вирусная нагрузка менее 600 000 МЕ/мл; 
  • пол женский; 
  • возраст моложе 40 лет; 
  • раса европейская; 
  • масса тела менее 75 кг; 
  • отсутствие резистентности к инсулину; 
  • повышенная активность трансаминаз; 
  • отсутствие выраженного фиброза или цирроза по данным морфологического исследования печени.

Заключение

В последнее время становится все более актуальным индивидуальный подход к лечению пациентов с хроническим гепатитом С. В частности, разработан алгоритм модификации терапевтической схемы в зависимости от вирусологического ответа у конкретного больного. В ряде случаев это дает возможность сократить сроки лечения, снизить его стоимость и повысить приверженность пациента к терапии. Установлено, что для пациентов с генотипом 1 курс противовирусной терапии может быть сокращен до 24 недель либо удлинен до 72 недель, при генотипах 2 и 3 увеличен до 48 и даже 72 недель. Ранее принятый 24-недельный курс лечения для больных с генотипами 2 и 3 возможен лишь в случае исходно низкой вирусной нагрузки и достижения пациентом быстрого вирусологического ответа. Особое внимание следует обратить на то, что исследование уровня РНК ВГС должно проводиться только высокочувствительными методами (порог определения менее 50 МЕ/мл). 

Не всегда имеется возможность использовать препараты с прямым противовирусным действием. В этих случаях надо выделять группы больных, нуждающихся в неотложной терапии, и обеспечивать их доступными интерфероновыми схемами. Появление отечественного препарата Альгерон существенно облегчает схему терапии у больных ХГС, которые нуждаются в неотложном лечении. По сравнению с зарубежными аналогами этот препарат экономически выгоднее. 




Яндекс.Метрика